陸舜:受試者一小步,人類健康一大步(二)|從業者說

親愛的讀者，這是《陸舜：肺癌靶向治療進入Any line時代》的下篇。

問：陸教授您好，您上期介紹說，肺癌治療領域從化療到靶向治療再到全球批準了許多新藥，這些新藥治療是否能滿足臨床需求？腫瘤患者為何還要參加臨床試驗？

陸舜：人類在抗擊癌癥的歷史長河中，魔高一尺道高一丈，肺癌也不例外。內科治療希望把腫瘤細胞完全殲滅，以達到治愈。從醫學角度來講，腫瘤細胞是人體一部分，它同樣需要汲取營養，繁殖生長，這仿佛是哲學悖論。腫瘤細胞不斷適應和抵抗藥物，最終耐藥，此時就要開發新一代藥物，自然需要臨床試驗。

醫術精湛、風度翩翩的陸舜教授

問：2021年11月19日，國家藥監局CDE出臺的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》至今仍然引起廣泛討論和學習，強調新藥要比已有最佳藥物更優，強調以患者為中心。這一指導思想對患者而言有什么意義？

陸舜：《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》提出試驗對照藥要跟已有標準治療和最佳治療對比。我對這一新規非常支持，這也是臨床醫生一貫的理念，我們開展臨床試驗，貫穿始終的是讓病人最大獲益。如果我們總對比療效差的藥物，就是在不斷重復，沒有創新。當年PD-1抗體跟化療對比，這是中國制藥業發展過程中必經階段。中國藥監局和CDE與FDA的理念和要求已非常接近。

問：腫瘤藥臨床試驗跟其他癌癥新藥臨床試驗有什么特點？

陸舜：最大特點首先是，肺癌治療已進入精準治療時代，治療水平跟20年前不可同日而語。第二，免疫治療和分子分型在非小細胞肺癌治療中比較成功，既有靶向也有免疫治療。對肺癌病人，臨床試驗對照藥物不再跟化療藥對比了。反觀其他某些難治癌腫，缺少靶向藥和免疫治療，臨床試驗對照藥是跟已有標準化療相比，相信這種情況很快會得到改善。

問：參加臨床試驗，除了您提及能獲得潛在的新的治療機會，還存在哪些風險？

陸舜：臨床試驗有兩種風險：一是全新作用機制的藥物，即1類新藥，在人體中沒有被證實有效性，這種創新藥的安全性需要高度重視。二、某種新藥在某類肺癌患者中被證實有效，但在不同人群中開展臨床研究，如第三代EGFR TKI抑制劑在晚期患者研究成功后，在早期患者中需要驗證時存在風險。這時，要最大程度在最佳支持治療基礎上進行探索，盡可能將潛在風險降低到最低。

問：隨著分子靶向治療和免疫治療出現，肺癌新藥臨床試驗入組標準在限定條件的數量及復雜程度上有所增加。您認為這樣合理嗎？病人身體狀況較差，還能參加試驗，接受新藥治療么？

陸舜：我認為是合理的。一個藥物從實驗室發現，到臨床前研究到臨床試驗，經歷漫長過程，這一結果來之不易，一定要認真對待每一個新藥，爭取設計最優試驗方案，做出陽性結果。雖然這聽上去不太公正，但做藥人和研究者開發新藥的目的，就希望用各種試驗方法、手段和證據，保證試驗成功。每當看到一個新藥臨床試驗失敗了，我都會痛心疾首。而審評機構則會以療效和安全性為準則，評估研究數據和證據是否充足和相關，結果是否真實可靠，最終決定一個新藥能否上市。這是國際慣例，也符合赫爾辛基宣言、ICH GCP、我國GCP的精神。

因此，在設計臨床試驗入排標準時，要有極其嚴格的標準，利用Biomarker或基因分型，把有潛在治療獲益的受試者找到，讓這一小部分人在身體條件最佳時參加試驗，發揮最大效用，為將來藥物上市后在更多人群試驗中打下基礎。

患者有一些誤區，他們認為需要把一線、二線、三線藥物使用過了以后，才參加試驗，但這時病人體力非常虛弱，如果用擔架抬進來才將試驗藥物當作最后一根救命稻草，藥物不良反應反而是他們承受不起的。有早期療效證明的藥物，應該讓年富力強的腫瘤患者盡早參與。

問：抗腫瘤藥臨床試驗的倫理審查最需要把關的是什么？

陸舜：盡管我一再強調創新，但倫理審查首先把關藥物的安全與風險，考慮對長期毒性等多方面因素的風險與獲益權衡。腫瘤藥的臨床試驗設計需要進行周密的規劃、嚴格的立項審查及后續做好藥物警戒和風險防控。

問：研究人員在跟患者談知情同意時需要注意什么？如果患者想隨時退出試驗 ，這被允許么？

陸舜：患者參加試驗時，所有權利和義務，必須提前明晰；研究者在招募患者參加試驗時，要盡可能詳細講解知情同意，既要全面介紹，但言語又要保持客觀中立，不誘導。如果患者想隨時退出試驗，完全可以，我們不會阻攔，而是了解受試者退出試驗背后的原因，充分支持并站在對方角度酌情為其提供建議。

問：如果臨床試驗失敗了，作為研究者，您怎么安慰患者和他們的家人？遇到受試者賠付事件，您怎么處理？

陸舜：如果試驗失敗，我們會及時深切安慰。作為醫生，“有時治愈，經常關懷，總是安慰"是工作準則。在我院，還提供其他治療作為補償，有時是免費體檢，有時饋贈其他治療藥物。所有臨床試驗項目，我們都為患者購買保險。談知情同意時將這點充分告知。如出現任何藥物不良反應或不良事件，都會及時依照合同充分賠付。

在此，我特別想給臨床研究機構辦公室提個醒兒，申辦方往往會有專業的法務團隊，在與申辦方談判項目時，無論口頭上如何承諾，落到合同上，研究機構和研究者都需要逐字逐句斟酌確認，方能簽訂合同。審閱合同，也是我本人一項重要的常規工作。

問：您能不能舉一個工作中印象最深刻的受試者故事？

陸舜：我仍然記得，一位年輕的ALK陽性肺癌患者，他來找我看病時已發生腦轉移，但他非常堅強，開始化療；化療失敗后，他參加了新化療藥臨床試驗；失敗后，他參與了第一代ALK抑制劑、第二代ALK抑制劑、第三代ALK抑制劑的臨床試驗；最后參加了一個全新藥物臨床試驗，一共連續參加了5項臨床試驗。每一次都能因新的研究而有生存獲益。他也得到了遠比普通治療更細致的醫療照護，為研究貢獻了數據。

我們與他也建立了親密友好的醫患關系，就像合作者，共同促進臨床試驗。每當想到他，都讓我肅然起敬，一位受試者的一小步，就是人類健康的一大步。他永遠留在我的心里。

問：肺癌領域藥物研發還有什么新思路？一些新機制藥物的不良反應也不可忽視，您作為研究者如何重點監測全新創新靶點藥物的不良反應以做到心中有數？

至于不良反應，對全新作用機制藥物，如ADC藥物產生的間質性肺炎等，要提前熟悉它們在臨床前研究的安全數據，設定不同風險等級預警和搶救計劃，嚴格遵守新版GCP中對SAE/SUSAR/ DSUR安全性事件報告及管理的標準操作規程，對每一個藥物的安全性做到心中有數。

問：您對中國研究者和臨床試驗有什么期望？

陸舜：臨床試驗在中國從無到有，發生了天翻地覆的變化。我經常跟人說，肺癌藥物臨床試驗經歷了3個階段。

第一是從1999~2009年這十年，中國研究者是趕潮兒，跟隨參與了全球臨床試驗，學習GCP和如何開展臨床試驗，但沒有參與設計試驗。

從2009~2019年現在，我們已成為弄潮兒，掌握試驗方案設計能力，成為主要牽頭人，作為 Steering committee(研究委員會)成員參與討論方案。舉個例子，中國是乙肝高發大國，當患有乙肝的腫瘤患者參加臨床試驗時，是否需要排除在外，在歐美國家的受試者中極少存在這個問題，而我們參加了研究委員會后，有討論的話語權，可針對中國患者的特殊情況討論甚至修改方案，從一個趕潮兒變成弄潮兒。

第三個階段，2019年至今，逐步成為領潮兒，這得益于中國生物制藥公司的研發實力增強，創新類藥物增多，他們的項目往往會邀請中國研究者作為Leading PI。我也參與了部分跨國公司的項目擔當了leading PI,但機會不多，因為跨國公司的產品大多是美國或歐洲研究者作為主導，只有本土藥企全球新項目開展了MRCT（全球多中心試驗），中國研究者就有可能擔當PI，當然，這需要真正意義的創新藥。

問：什么是您孜孜不倦為腫瘤患者治療、參加臨床試驗及為他們科普健康知識作貢獻的動力？

陸舜：我的動力依然來自患者，看到他們的生存期延長，生命質量提高，我充分感到了我作為腫瘤醫生這份工作的神圣和光榮。 

（本次訪談結束，衷心感謝陸舜教授的時間和真知灼見。）

策劃：洪明晃教授、常建青老師

訪談及文字整理：冬蕾

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